Успешное отражение Первого крестового похода против гуситов поставила под их власть бóльшую часть территории Чехии. В центре страны образовался Пражский союз, в котором под контролем Праги находились города Бероун, Лоуни, Слани, Хомутов, Литомержице, Чески-Брод, Кутна-Гора, Часлав, Хрудим, Яромерж. В эти города пражские городские власти ставили своих правителей, собирали в них налоги, отправляли суд, в Кутна-Горе выпускалась новая монета Пражского союза.
Южночешские города Писек, Прахатице, Гораждёвице, Сушице, Клатови и Домажлице входили в Таборское братство, возглавляемое городом Табор – центром радикальных сторонников гуситского движения. Вокруг города 
Градец-Кралове сложилось Оребитское братство, на северо-западе укрепился Жатецкий союз с центром в городе Жатец. Все эти политические объединения являлись по существу республиками, не признававшими власти короля Германии, Венгрии и Чехии Сигизмунда I.
В июне 1421 года представители Пражского и Жатецкого союзов, Таборского и Оребитского братств собрались на сейм для согласования решений по ряду важных вопросов. Первым постановлением сейма было низложение Сигизмунда I: он был объявлен недостойным королевского сана и, как враг священного писания и злейший недруг всей страны, лишенным всяких прав на престол, а его активные сторонники были поставлены вне закона. До избрания нового короля сейм создал временное правительство в составе 20 «земских владаржей», из которых 5 было выбрано от панов, 5 от шляхты, 4 от Праги, 2 от Табора и 4 от всех остальных городов. Впервые в истории средневековой Европы восставший народ отверг наследственное право короля на престол и создал, хотя бы временно, республиканское правление в масштабах целой страны.
Сейм пригласил на вакантный трон Чехии великого князя Литовского, и уже через несколько дней в Прагу прибыло посольство, уведомлявшее, что великий князь Витовт согласен вести переговоры по этому вопросу.
Папа Мартин V направил в Германию своего личного представителя (легата), который развернул активную деятельность: о Втором крестовом походе против гуситов стали проповедовать во всех церквях, призывая покарать еретиков и раздавая индульгенции. В конце августа 1421 года двадцатитысячная армия крестоносцев, не дождавшись прибытия Сигизмунда I, перешла западные границы Чехии. Основу войска под командованием Бранденбургского курфюрста составляли рыцари пяти германских курфюрств и маркграфств, отряды, сформированные немецкими епископами и архиепископами, контингенты из Эльзаса, Швабии и Швейцарии, английские и даже арагонские рыцари, благословляемые папой и возбуждаемые надеждой на богатую добычу. Эта пестрая и мало организованная масса войск осадила Жатец, один из священных для гуситов городов, на помощь которому прибыл Ян Желивский с 6-титысячным отрядом пражского ополчения. Жатец упорно оборонялся и натиск крестоносцев вскоре ослабел. В их армии не было ни общего управления, ни дисциплины, каждый предводитель отряда действовал на свое усмотрение, «каждый преследовал свою собственную выгоду, и было мало тех, кто заботился об общем благе». Рыцари занимались грабежом, жгли деревни, убивали всех, кто не был немцем, кто говорил по-чешски.
Начало Второго крестового похода застало предводителя войска гуситов Яна Жижку на юге Чехии, где пан Ольдржих из аристократического рода Рожмберков и другие южночешские паны открыто объявили себя сторонниками Сигизмунда I. В одном из сражений Ян Жижка был ранен в лицо и потерял второй глаз, полностью ослепнув. Но это не помешало ему захватить несколько замков и городов Рожмберков. Узнав о вторжении армии крестоносцев на западе Чехии, Ян Жижка срочно отправился на выручку осажденного Жатца. Отряду таборитов удалось прорвать кольцо осады и провести в город обоз с продовольствием. Сам Жижка занял оборонительную позицию на горе Владарь (Vladař) недалеко от города Жлутице (Žlutice), построив вагенбург с бомбардами. В течение трех дней немецкие рыцари атаковали таборитов, но были отражены артиллерийским огнем и боевыми цепами-кропачами. После этого армия Яна Жижки перешла в контратаку, обратив крестоносцев в беспорядочное бегство и нанеся им значительный урон. Армия крестоносцев была рассеяна, большое число отставших рыцарей погибло от ран и истощения в лесах. Предводители крестового похода возложили на Сигизмунда I ответственность за постыдное поражение, но в Праге говорили: «Не следует удивляться бегству курфюрстов, к этому их побудил не страх, но гнев: они настолько ненавидят гуситов, что разбегаются при встрече с ними лицом к лицу».
Сигизмунд I выступил во Второй крестовый поход против гуситов только в декабре 1421 года, так как долго и безуспешно пытался привлечь на свою сторону польского короля Владислава Ягайло, предлагая даже уступить ему Силезию, но так и не добился согласия. 80-титысячное хорошо дисциплинированное войско крестоносцев состояло из немецких и венгерских рыцарей, которыми командовал опытный флорентийский полководец-кондотьер Филиппо Сколари. Стратегической целью вторжения стал город Кутна-Гора с учетом его удобного расположения, позволяющим взять под контроль значительную часть Чехии и развернуть плацдарм для дальнейших действий. Кроме того, в городе были серебряные рудники и монетный двор, а население состояло из лояльных королю католиков.
К Кутна-Горе одновременно с противоположных сторон двинулись армии крестоносцы и гуситов, но слепой Ян Жижка сумел опередить врага и первым занял город. Военный гений гуситского полководца поставил его в один ряд с лучшими военачальниками того времени: быстрота передвижения, сосредоточение войск против рассеянного врага, искусный выбор поля битвы и решительное применение новых стратегий. Ян Жижка использовал отработанную тактику: заняв город и оставив в нем небольшой гарнизон, встал укрепленным лагерем перед стенами Кутна-Горы на возвышенности, защищенной с трех сторон природными препятствиями и доступной для нападения только с севера. На единственном для атаки направлении гуситы установили вагенбург из скрепленных цепями боевых повозок, перед которым выкопали ров. Армия крестоносцев, втрое превосходившая гуситов по численности, двинулась на штурм, но не смогла сломить их сопротивления. Казалось, преимущество в битве перешло на сторону Яна Жижки, однако ночью лояльные Сигизмунду I горожане вырезали весь гуситский гарнизон и открыли ворота Кутна-Горы незаметно подкравшимся крестоносцам.
Оказавшись в окружении, Ян Жижка применил первый в истории полевой артиллерийский маневр: стрелявшие со статичных позиций бомбарды и пушки были погружены на боевые повозки, закреплены и приготовлены к боевому применению. Повозки расцепили, переформировали и двинули навстречу крестоносцам. Выйдя в зону уверенного поражения, с повозок дали залп со всех бортов, и врезавшись в самую гущу рыцарского войска, прорвали окружение. Кутна-Гора осталась за Сигизмундом I, в городе началась кровавая резня, многочисленные католики, сторонники папы и короля врывались в дома заподозренных в гуситской ереси, грабили, избивали и убивали всех без сожаления.
Настали сильные холода, Сигизмунд I посчитав, что полностью разгромил войско гуситов, остался в Кутна-Горе, а армию крестоносцев разместил в зимнем лагере в окрестностях города. В это время Ян Жижка вновь собрал свое войско, усилив его немалым количеством крестьянских отрядов, и ранним утром 6 января 1422 года внезапно атаковал зимний лагерь крестоносцев, разбив вражескую армию на части. Сигизмунд I приказал немедленно начать отступление, город Кутна-Гора был подожжен, его патриции и бюргеры, страшась заслуженного возмездия, в панике бежали вместе с королевскими войсками.
Гуситы преследовали разрозненные отряды Сигизмунда I, и вскоре их отступление превратилось в беспорядочное бегство, крестоносцы оставляли награбленную добычу, бросали все, включая оружие, умирали от холода и голода. Только венгерские рыцари под командованием итальянского кондотьера Филиппо Сколари попытались остановить таборитов у местечка Габры, но были опрокинуты и отступили к городу Гавличкув-Брод, население которого поддерживало Сигизмунда I. 10 января 1422 года город был взят приступом, крестоносцы покидали Гавличкув-Брод через замерзшую реку Сазава, но лед не выдержал тяжести множества закованных в железо рыцарей и они утонули. В руки гуситов попали брошенные на берегу 500 повозок обоза с награбленным имуществом.
Гарнизон города Гавличкув-Брод был полностью уничтожен, сторонники Сигизмунда I казнены, остатки населения выведены из города, уцелевшие укрепления и строения разрушены и подожжены, хронисты писали, что «22 января 1422 года Гавличкув-Брод был предан огню и утоплен в крови Яном Жижкой».
Через несколько дней победоносные войска таборитов торжественно возвратились в Прагу. Так благодаря героическому сопротивлению чешского народа, поднявшего оружие на справедливую борьбу против королевской власти и католической церкви, провалился Второй крестовый поход против гуситов.
