По преданию, на месте современного храма Святого Духа (вновь освящён в 1995 году) ещё в XIII—XIV вв. существовал женский Духов монастырь (освящённый во имя Святого Духа). Документально его существование не подтверждается. В XV или XVI веке вокруг монастыря возникла Духовская слобода. Со II половины XVII века — дворцовое село, позднее — центр волости.

В 1777 году село Духовщина было впервые преобразовано в город; с 1926 года — город районного подчинения.

В ходе Отечественной войны 1812 года Духовщина была сожжена.

15 июля 1941 года город был оккупирован немецко-фашистскими войсками. 19 сентября 1943 года войсками Калининского Фронта в ходе Духовщинско-Демидовской операции город освобождён — силами 39-й армии и Авиации дальнего действия.
В честь освобождения города в Москве был дан салют 12 артиллерийскими залпами из 124 орудий.