Димитрий был сыном римского проконсула в Фессалониках. Его родители были тайными христианами, крестили своего сына в домовой церкви и воспитали в соответствии с христианскими устоями. После смерти отца Димитрий был назначен императором Галерием на его место. Димитрий проявил себя как открытый христиан, проповедовал в городе и обратил в христианство многих его жителей.
Известия о деятельности Димитрия дошли до императора и, возвращаясь с войны против славянских племён, Максимиан остановился в Салониках. Перед этим Димитрий поручил своему рабу Луппу раздать своё имущество бедным, а сам по словам агиогафа: «стал молиться и поститься, готовясь таким образом к венцу мученическому». Приведённый на суд к императору, Димитрий исповедал себя христианином и был заключён в темницу. Спустя несколько дней в городе были устроены бои в которых императорский любимец боец Лий побеждал многих противников, в том числе городских христиан, которых понуждали к бою с ним. Присутствовавший при этом христианин Нестор по благословению Димитрия вступил в бой и сбросил Лия с помоста на копья. В гневе император приказал тут же казнить Нестора, а следующим утром и Димитрия.
Утром 26 октября, в темницу к Димитрию вошли воины, они застали святого мужа стоящим на молитве и тут же пронзили его копьями.
После казни его тело было брошено на съедение зверям, но те не тронули его и останки были погребены солунскими христианами. В IV веке над могилой святого в Салониках была построена первая церковь в его честь — базилика Святого Димитрия. Спустя сто лет, в 412—413 годах иллирийский вельможа Леонтий в память об избавлении его от паралича построил первую большую церковь между превратившимися в руины античными банями и стадионом. Алтарная часть построенной церкви была расположена над предполагаемым местом захоронения святого, и при её строительстве были обретены мощи святого Димитрия.
Мощи поместили в серебряный киворий. Драгоценный киворий был утрачен при пожаре в VII веке.
После этого мощи поместили в мраморную гробницу. В в конце XII — начале XIII века они были вывезены из Салоник в Италию. Мощи были обнаружены в 1520 г в аббатстве города Сан-Лоренцо-ин-Кампо и вернулись обратно в Салоники только в XX веке (в Италии осталось шесть больших частиц).
Мощи святого Димитрия с древности почитались как мироточивые. Верующие, приходившие в базилику для поклонения святому, набирали миро в стеклянные ампулы, самые ранние из которых датируются XI — XII веками. Миро почиталось не только христианами. Иоанн Анагност, описавший захват города турками, сообщает что миро набирали и мусульмане, считавшие его медицинским снадобьем от любых болезней.
С XIV века вместо истечения миро-елея от мощей стало упоминаться об истечении миро-воды из колодца в крипте. Упоминания о мироточении из колодца прекратились в 1493 году, когда базилика была превращена в мечеть.
В древности истечение мира было очень обильным — Никита Хониат описывает, как норманны, захватившие в 1185 году Салоники, кощунственно набирали миро в кастрюли, жарили на нём рыбу и мазали им обувь. Хоть мироточение мощей в настоящее время прекратилось, раку святого открывают на вечерни в канун дня памяти святого и раздают верующим вату, пропитанную ароматной жидкостью, не отождествляемой с тем миром, о котором в XIV веке писал Димитрий Хризолог.
При раскопках в алтаре базилики Святого Димитрия под престолом в крестообразном углублении в мраморном ковчеге был обнаружен стеклянный сосуд с засохшей кровью. Считается что под алтарём изначально была расположена гробница святого Димитрия в которой, по мнению ряда исследователей, в средневизантийский период была земля, смешанная с кровью.
В старинных русских стихах великомученик Димитрий представляется помощником русских в борьбе с Мамаем.
В 1197 была принесена из Солуни во Владимир великим князем Всеволодом Юрьевичем икона великомученика Димитрия, написанная, на его гробовой доске, и это событие было внесено как праздник в древние святцы.