По легенде, город был основан в V в. до н.э. индийским принцем Анурадха, в честь которого его и назвали. Но первые исторические сведения относятся к 380 г. до н.э. - период правления четвертого царя Шри-Ланки - Пандукабхая. Анурадхапура в течение тысячи лет была столицей сингалезских царей и южно-индийских императоров династии Чола. Последним из правивиших в Анурадхапуре великих царей стал царь Манавамма (684-718). После того, как в. 993 г. столицу перенесли в Полоннаруву, город быстро потерял свое значение. В 1073 г. жители совсем его покинули, и здания стали превращаться в руины и зарастать густыми джунглями. Восстановление руин началось в 1980 году и продолжается до сих пор - на деньги ЮНЕСКО.
Современный город неподалеку от руин был основан в XX веке. В период гражданской войны здесь находилась военная база. С тех времен в городе осталось много дешевых гестхаусов и публичные дома.