Город был основан испанцем, авантюристом Себастьяном де Белалкасаром в 1536 году, здесь начали развивать производство сахара и кофе, что привело к стремительному росту небольшого поселка в крупный промышленный и торговый центр страны.
Кали был известен как мировая столица наркобизнеса. В нём процветали насилие и коррупция. Многие годы Колумбия была крупнейшим экспортером кокаина в США и страны Европы. Отдел по борьбе с наркотиками США назвал картель Кали крупнейшей, богатейшей и наиболее организованной преступной организацией в истории. Во времена, когда этот картель фактически контролировал страну, оборот наркотиков картеля составлял около 500 миллионов долларов в месяц!
Летом 1995 года правительство Колумбии объявило войну наркомафии. Больше шести тысяч солдат десантно-диверсионных войск были направлены в Кали, чтобы устроить облаву на лидеров картеля. В городе было семь наркобаронов, шесть из них пали на протяжении девяти месяцев. После этого кокаиновая империя пошатнулась.