Главной достопримечательностью вильнюсского кафедрального собора по праву считается великолепная мраморная капелла Святого Казимира. Она была пристроена в 1623 году во время восстановления храма после пожара 1610 года и является последним напоминанием о разрушенном в XVII веке барочном варианте многострадального собора (за время своего существования собор строился, горел, разрушался и снова отстраивался огромное количество раз, пока в XIX веке не приобрел современные классические черты).По проекту архитектора Вильгельма Поля планировка барочного храма была изменена таким образом, что с правой стороны в приалтарной зоне появилась капелла для упокоения мощей, канонизированного в 1604 году покровителя Литвы — Святого Казимира. Литовский княжич и польский королевич из династии Ягеллонов — Казимир родился в 1458 году, при жизни славился своей набожностью и умер от туберкулеза в 26 лет. Когда через сто лет гроб с его останками был вскрыт, они оказались нетронутыми тленом. Так родилось чудо и вот уже пять веков люди верят в его чудотворную силу и просят помощи в тяжелые минуты. В 1636 году мощи святого были торжественно перенесены в специально построенную для них капеллу Кафедрального собора. Декорировал ее с 1623 по 1636 год придворный архитектор польских королей итальянец Константино Тенкалла. Центром богато украшенного разноцветным мрамором помещения стал алтарь, где под балдахином из белого стукко (искусственный мрамор) работы Пьетро Перти (Pietro Perti) покоится серебряная рака с мощами Святого Казимира, а под ней знаменитая икона "Трехрукий Казимир" 1520 года в серебряном окладе XVIII века. Работа над роскошным интерьером часовни продолжалась в течении следующих ста лет. В основном его украшали странствующие итальянские мастера. Джасинто Кампана (Giacinto Саmраnа) разрисовал потолок фресками, Микеланджело Паллони (Michelangelo Palloni) создал настенные фрески «Открытие гроба святого Казимира» и « Чудо гроба святого Казимира» (1691-1692). Вдоль стен в нишах установлено 7 деревянных посеребренных скульптур великих литовских князей и скульптура св. Казимира. В королевском мавзолее под часовней святого Казимира покоится Великий князь Литовский и Король Польский Александр. Это единственный правитель Польши и Литвы, похороненный в Вильнюсе. Так же в часовне покоится сердце короля Владислав IV (1595-1648). Что касается необычного трехрукого изображения, то с ним связана следующая легенда. Рисуя лик Святого, художник задумал изменить положение его руки. Он закрасил нарисованную руку и заменил ее другой, но через некоторое время первое изображение появилось вновь, и как он не старался, закрасить проявляющуюся руку так и не смог. Тогда художник решил закрасить новое изображение, но история повторилась вновь. В результате на картине так и осталось три руки, которые хорошо видны в специально сделанном для знаменитой иконы серебряном окладе. В 1953 году, когда собор был превращен в картинную галерею, мощи Святого Казимира были перенесены в костёл Святых Петра и Павла, но 4 марта 1989 года в день памяти и годовщину смерти Казимира, были возвращёны в кафедральный собор.
В память об основании капеллы на ее внешней стене (со стороны Кафедральной площади) установлена табличка, украшенная гербами Польши и Литвы.
Раньше в усыпальницу Святого Казимира вел скрытый переход из дворца литовских князей, который сейчас закрыт.