Интерьер флорентийского кафедрального собора Санта Мария дель Фьоре, выполненный в соответствии с архитектурными канонами итальянской готики, поражает протяженностью вертикального и горизонтального пространства. Это пространство кажется огромным — люди в нем очень маленькие, однако собор не подавляет своим величием, а вызывает чувства благоговения и восхищения.
В глубине открывается главный алтарь (работы Баччио Бандинелли)
в окружении трех апсид, или кафедр, разделенных, в свою очередь, на пять отсеков.
Важным элементом дизайна собора являются 44 окна с великолепными витражами, созданными в 1434-1455 годах. На витражах представлены изображения Девы Марии и Христа, а также библейские сцены из Старого и Нового Завета.
Пол выложен в 1526-1660 годах цветными мраморными плитами под руководством нескольких известных архитекторов (Баччио и Джулиано д'Аньоло, Франческо да Сангалло и других мастеров).
Внутренние стены знаменитого 
купола Брунеллески украшены фресками XVI века с изображением сцен «Страшного Суда».
Эти фрески флорентийцам не понравились сразу, а в прошлом веке вообще поступило предложение их замазать. Но забавных деталей много, особенно в самом нижнем ряду, там, где грешники мучаются в по-дантовски тщательно прописанном аду. А в третьем ряду сверху, среди избранников Божиих, нарисованы заказчик — Козимо I, оба исполнителя (Вазари и Дзуккари), а также папа Лев X, французский король и германский император. Еще есть Смерть, в знак конца времен переламывающая об колено косу, Время, разбивающее песочные часы, и много других жутковатых подробностей.
В интерьере собора выделяются необычные часы, украшенные портретами четырех евангелистов. Эти часы, созданные Уччелло в 1443 году, являются как уникальным произведением искусства, так и настоящим достижением часовых мастеров того времени. Стрелка этих часов движется против обычного направления (аналогично часам на ратуше в еврейском квартале Праги), часы имеют 24 часовой циферблат, а не 12, как обычно и идут по сей день.
Тот же Уччелло тремя годами позже создал на левой стене собора конный монумент английскому кондотьеру Джону Хоквуду, который заслужил памятник тем, что воевал за Флоренцию рекордно долгое время — с 1377 по 1394 годы. Но фреска прославилась не из-за него, а из-за его лошади, которую современники в пух и прах раскритиковали за ненатуральность форм и чуть было не замазали совсем. Куда больше флорентийцам понравился другой конный монумент уже итальянского наемника Никколо да Толентино, нарисованный Андреа дель Кастаньо в 1456 году справа от злополучного англичанина.
Почти в центре собора расположилось созданное Доменико ди Микелино изображение Данте, увенчанного лавровым венком, в алой тоге, на фоне родного города Флоренция. В левой руке Данте держит сияющую лучами раскрытую книгу «Божественная комедия», в которой записана история его странствований по трем мирам. Правой рукой поэт указывает флорентийцам на широко открытые врата Ада. Вдали — гора Чистилища, похожая на Вавилонскую башню, а на ее вершине — Рай.
На протяжении веков подземные своды Дуомо использовали для захоронения флорентийских священников, здесь же находятся могилы создателей собора архитекторов Брунеллески и Джотто. Собор Санта Мария дель Фьоре известен также как место проповедей Савонаролы, священника и диктатора Флоренции конца XV века. В 1478 году по приказу папы Сикста IV здесь было совершено покушение на Лоренцо Медичи, которому удалось спастись, спрятавшись в одной из ризниц собора.
